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ORCID:  http://orcid.org/0000-0003-2782-255X
Document type: Dissertação
Access type: Acesso Embargado
Embargo Date: 2022-10-30
Title: Ação da Quinacrina, inibidor de PLA2, sobre a proteína beta-amiloide em modelo de Doença de Alzheimer em Drosophila melanogaster
Alternate title (s): Action of Quinacrine, PLA2 inhibitor, on beta-amyloid protein in a model of Alzheimer's Disease in Drosophila melanogaster
Author: Santos, Luiz Gabriel Alves
First Advisor: Goulart Filho, Luiz Ricardo
First coorientator: Azevedo, Fernanda Van Petten de Vasconcelos
First member of the Committee: Neves, Adriana Freitas
Second member of the Committee: Oliveira Júnior, Luiz Carlos de
Summary: A Doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa de caráter progressivo, que resulta em déficit cognitivo e motor, além de não possuir cura. Ela está associada com a via de produção do peptídeo β-amiloide (Aβ), derivado da proteína precursora de amiloide (PPA) e da enzima que cliva essa proteína, produzindo a Aβ, β-secretase (BACE). Estudos recentes evidenciam a relação entre a produção de Aβ e o acúmulo dessa molécula que resulta na formação de oligômeros, com a presença da enzima fosfolipase A2 (PLA2). Considerando a limitação na descoberta de novos fármacos que regulem essa doença, novas alternativas vêm sendo estudadas, dentre elas a quinacrina, que é um inibidor de PLA2, e a relação na regulação da proteína β-amilóide. Associado a isso, o presente estudo foi feito em Drosophila melanogaster, o qual é um modelo que expressa os genes PPA e BACE. O objetivo desse trabalho foi avaliar a ação da quinacrina sobre a proteína beta-amiloide em modelo de Doença de Alzheimer em Drosophila melanogaster. Foram obtidos resultados preliminares in silico da PLA2 de Drosophila com a molécula de quinacrina. Posteriormente foi feito predição farmacocinética desse fármaco, que nos possibilitou observar parâmetros farmacocinéticos em sistemas pré-estabelecidos, como o de absorção intestinal e permeabilidade no sistema nervoso central. Essa análise revelou que a quinacrina possui similaridades com o fármaco mais utilizado hoje contra Alzheimer, que é a rivastigmina. Observamos também que a quinacrina não foi capaz de causar toxicidade em modelo de Drosophila durante o tratamento de sobrevivência, nas concentrações de 6,25 a 200 µg/mL, e promoveu aumento de escalada no ensaio locomotor, principalmente na menor dose de 6,25 µg/mL, bem como reduziu os níveis de β-amiloide por ensaio bioquímico nessa mesma concentração, e alterou a expressão de nove metabólitos nessa mesma concentração em relação ao grupo controle na análise de grupos metabólicos (metabolômica). Com isso, verificou-se que a quinacrina possui um grande potencial em regular e inibir Aβ, através da inibição de PLA2 em modelo mimético à doença de Alzheimer em Drosophila melanogaster.
Abstract: Alzheimer's disease is a progressive neurodegenerative disease that results in cognitive and motor deficit and it also has no cure. It is associated with the production pathway of the peptide amyloid-β (Aβ), derived from the amyloid precursor protein (APP) and the enzyme that cleaves this protein, producing Aβ, is the β-secretase (BACE) enzyme. Recent studies show the relationship between the production of Aβ and the accumulation of this molecule witch forms oligomers, with the presence of the phospholipase A2 enzyme (PLA2). Considering the limitation in the discovery of new drugs that regulate this disease, new alternatives have been studied, including quinacrine, which is a PLA2 inhibitor, and the relationship in the regulation of amyloid-β protein. Therefore, this study has been done in Drosophila melanogaster, which is a model that expresses the APP and BACE genes. The objective of this research has been to evaluate the action of quinacrine on amyloid-beta protein in Alzheimer's Disease model in Drosophila melanogaster. Preliminary results have been obtained in silico of Drosophila’s with the quinacrine molecule. Later, a pharmacokinetic prediction of this drug has been made, that allowed us to observe pharmacokinetic parameters in pre-established systems, such as intestinal absorption and permeability in the central nervous system. This analysis revealed that quinacrine has similarities with the drug most used today against Alzheimer, which is rivastigmine. We also observed that quinacrine was not able to cause toxicity in Drosophila model during survival treatment, at concentrations of 6.25 to 200 μg/mL, and promoted an increase in climbing in the locomotor assay, mainly at the lowest dose of 6.25 μg/mL, as well as reduced amyloid-β levels by biochemical assay in that same concentration, and altered the expression of nine metabolites in this same concentration in relation to the control group in the analysis of metabolic groups (metabolomics). It was found that quinacrine has a great potential to regulate and inhibit Aβ, through the inhibition of PLA2 in a mimetic model of Alzheimer's Disease in Drosophila melanogaster.
Keywords: Doença de Alzheimer
Fosfolipase A2
Drosophila melanogaster
Quinacrina
Proteína Beta-Amiloide
Alzheimer's Disease
Quinacrine
Phospholipase A2
Beta Amyloid Protein
Area (s) of CNPq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::GENETICA::GENETICA HUMANA E MEDICA
Subject: Alzheimer, Doença de
Mosca-das-frutas
Language: por
Country: Brasil
Publisher: Universidade Federal de Uberlândia
Program: Programa de Pós-graduação em Genética e Bioquímica
Quote: SANTOS, Luiz Gabriel Alves. Ação da Quinacrina, inibidor de PLA2, sobre a proteína beta-amiloide em modelo de Doença de Alzheimer em Drosophila melanogaster. 2020. 76 f. Dissertação (Mestrado em Genética e Bioquímica) - Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia, 2020. DOI http://doi.org/10.14393/ufu.di.2020.647.
Document identifier: http://doi.org/10.14393/ufu.di.2020.647
URI: https://repositorio.ufu.br/handle/123456789/30554
Date of defense: 30-Oct-2020
Appears in Collections:DISSERTAÇÃO - Genética e Bioquímica

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