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ORCID:  http://orcid.org/0000-0003-1898-803X
Document type: Dissertação
Access type: Acesso Embargado
Embargo Date: 2024-02-25
Title: Papel do fator de inibição de migração de macrófagos (MIF) na infecção por Plasmodium berghei NK65GFP durante a gestação em camundongos C57BL/6
Alternate title (s): Papel do fator de inibição de migração de macrófagos (MIF) na infecção por Plasmodium berghei NK65GFP durante a gestação em camundongos C57BL/6
Author: Duran-Rodriguez, Andrea Tatiana
First Advisor: Silva, Niede Maria da
First coorientator: Cariaco, Yusmaris
First member of the Committee: Gomes, Angélica de Oliveira
Second member of the Committee: Araújo, Ester Cristina Borges
Summary: A malária na gestação pode levar à morte materna, aborto espontâneo e baixo peso ao nascer. O fator de inibição da migração de macrófagos (MIF) é uma citocina pluripotente que tem um papel importante na gestação e parto, cujos níveis têm sido demonstrados aumentarem na placenta de mulheres gestantes com malária. Para avaliar o papel do MIF na malária gestacional experimental, camundongos C57BL/6 e geneticamente deficientes em MIF (MIF-/- com fundo genético de C57Bl/6) foram inoculados ou não com Plasmodium berghei (Pb) NK65GFP em três estágios gestacionais. Foram avaliados parâmetros maternos e embrionários/fetais e foi feita uma avaliação comparativa com os resultados gestacionais, bem como os números de mastócitos, células natural killer uterinas (uNK), células CD11b+ e células MCP1+. Além disso, foi avaliada a expressão no útero/placenta de moléculas importantes para a manutenção da gestação ou envolvidas na resposta imune e sinalização de MIF, tais como MIF, DdT, iNOS, ARG1, VEGF e Tim3. No início da gestação, camundongos fêmeas que expressam MIF apresentaram resultados gestacionais mais adversos como consequência da infecção, tais como diminuição da área da decídua e menor relação entre peso do corno uterino e número de locais de implantação por animal. Além disso, foi demonstrado que camundongos C57BL/6 infectados apresentaram diminuição de células uNK e aumento de células CD11b+ na decídua. Em contraste, camundongos MIF-/- não infectados apresentaram menores números destas células, que não foram alteradas em resposta à infecção por Pb. As células MCP1+ também foram aumentadas em animais C57BL/6 infectados em relação aos animais MIF-/- infectados, assim como aos camundongos C57BL/6 não infectados. Animais C57BL/6 com 8 dias de gestação (DG) infectados apresentaram menores níveis de expressão de ARG1 e VEGF em relação aos animais MIF-/- infectados. No terço médio da gestação, foi observado um inadequado remodelamento das artérias espiraladas e diminuição do espaço vascular placentário em animais C57BL/6 infectados, mas não em camundongos MIF-/- infectados, nos quais observou-se uma diminuição das células uNK, no entanto, um aumento de VEGF. Além disso, nos sítios de implantação de animais MIF-/- se observaram maiores números de células CD11b+, acompanhados por uma maior expressão de mRNA ARG1 e menor de iNOS, indicando que os melhores resultados da gestação apresentados na ausência de MIF poderiam estar associados com um predomínio de macrófagos de perfil anti-inflamatório na interface materno-fetal durante a infecção neste período gestacional. No final da gestação, a deficiência de MIF levou a níveis mais elevados de parasitemia, bem como aumento dos depósitos de hemozoína no baço e labirinto placentário. Os fetos dos animais infectados apresentaram baixo peso, independentemente da presença ou ausência de MIF, embora esse efeito foi mais pronunciado em fetos de mães MIF-/- infectadas. O MIF parece contribuir para os efeitos deletérios da malária gestacional no terço inicial e médio da gestação e participar do controle da parasitemia materna e deposição de hemozoina tecidual no final da gestação refletindo na restrição do peso fetal.
Abstract: Malaria in pregnancy can lead to maternal death, miscarriage and low birth weight. Macrophage migration inhibitory factor (MIF) is a pluripotent cytokine that has an important role in normal pregnancy and delivery, and its level have been shown to increase in the placenta of pregnant women with malaria. To evaluate the role of MIF in experimental gestational malaria, C57BL/6 and MIF-/- mice were inoculated or not with Plasmodium berghei (Pb) NK65GFP at three gestational stages. Maternal and embryonic/fetal parameters associated with adverse pregnancy outcomes were evaluated, as well as the numbers of mast cells, uterine natural killer cells (uNK), CD11b+ cells and MCP1+ cells. In addition, the expression in the uterus/placenta of molecules important for the maintenance of pregnancy or involved in the immune response and MIF signaling, such as MIF, DdT, iNOS, ARG1, VEGF and Tim3, were evaluated. In early pregnancy, mice expressing MIF had more adverse pregnancy outcomes as a consequence of infection, such as decreased decidua area and lower ratio between uterine horn weight and number of implantation sites per animal. Additionally, it was demonstrated that infected C57BL/6 mice showed a decrease in uNK cells and an increase in CD11b+ cells in the decidua. In contrast, uninfected MIF-/- mice had lower counts of these cells, which were not altered in response to Pb infection. MCP1+ cells were also increased in C57BL/6 infected animals in comparison with MIF-/- infected group and the uninfected C57BL/6 group. C57BL/6 animals with 8 days of gestation (DG) infected showed lower levels of expression of ARG and VEGF, compared to the MIF-/- group after infection. In mid-gestational period, inadequate remodeling of spiral arteries and decreased placental vascular space were observed in C57BL/6 infected animals, but not in MIF-/- infected mice, in which uNK cells decreased but increased VEGF mRNA expression. Furthermore, in the implantation sites of MIF-/- animals, higher numbers of CD11b+ cells were observed, accompanied by a higher expression of ARG1 and lower expression of iNOS, indicating that the better pregnancy outcomes presented in the absence of MIF could be associated with a predominance of macrophages with an anti-inflammatory profile at the maternal-fetal interface during infection in this gestational period. Late in pregnancy, MIF deficiency led to higher levels of parasitemia as well as increased hemozoin deposits in the spleen and placental labyrinth. Fetuses from infected animals were underweight regardless of the presence or absence of MIF, although this effect was more pronounced in fetuses from MIF-/- infected mothers. MIF seems to contribute to the deleterious effects of gestational malaria in the initial and middle thirds of pregnancy and to participate in the control of maternal parasitemia and tissue hemozoin deposition at the end of pregnancy, reflecting fetal weight restriction.
Keywords: Malária
Gestação
MIF
Area (s) of CNPq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS
Subject: Citologia
Biologia Molecular
Doenças transmissíveis
Malária
Language: por
Country: Brasil
Publisher: Universidade Federal de Uberlândia
Program: Programa de Pós-graduação em Administração
Quote: DURAN-RODRIGUEZ, Andrea Tatiana. Papel do Fator de Inibição de Migração de Macrófagos (MIF) na infecção por Plasmodium berghei NK65GFP durante a gestação em camundongos C57BL/6. 2022. 91 f. Dissertação (Mestrado em Biologia Celular e Estrutural Aplicadas) - Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia, 2022. DOI http://doi.org/10.14393/ufu.di.2022.5307
Document identifier: http://doi.org/10.14393/ufu.di.2022.5307
URI: https://repositorio.ufu.br/handle/123456789/34259
Date of defense: 25-Feb-2022
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